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辛伐他汀全自動(dòng)過濾洗滌干燥一體機(jī) |
辛伐他汀是目前臨床治療中使用常見的一種降脂藥物,辛伐他汀由美國的默克公司研發(fā),辛伐他汀的基本藥理作用是以競爭性來實(shí)現(xiàn)對于人體肝臟細(xì)胞內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A還原酶活力的限制,進(jìn)而限制肝臟細(xì)胞羥甲戊二酰輔酶 A還原酶轉(zhuǎn)化為甲基二羥戊酸,達(dá)到降低膽固醇的目的。
間接甲基化法作為辛伐他汀合成的目前常用工藝,需要運(yùn)用到一定數(shù)量的有機(jī)溶液丁基鋰,而丁基鋰是一種很活躍的試劑,操作不當(dāng)?shù)那闆r下很容易出現(xiàn)嚴(yán)重的爆炸事故,威脅生產(chǎn)人員的人身安全。同時(shí),辛伐他汀的間接甲基化合成法還需要在低溫條件才能夠進(jìn)行,生產(chǎn)條件較為復(fù)雜。此合成法還存在著反應(yīng)步驟多、反應(yīng)所需時(shí)間較長、反應(yīng)過程中底物轉(zhuǎn)化率較低、反應(yīng)生產(chǎn)無需的副產(chǎn)物種類與數(shù)量較多、產(chǎn)成品純化較為困難等問題。
為滿足辛伐他汀工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)要求,新工藝生產(chǎn)完成后的廢液比較容易回收,不會造成較為嚴(yán)重的環(huán)境污染,并且在反應(yīng)過程中所需要的反應(yīng)條件比較溫和。因此,高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝進(jìn)行一定的改進(jìn),在反應(yīng)后不再使用水進(jìn)行萃取,而是加入有機(jī)堿和反應(yīng)生成的酸,形成絡(luò)合鹽后,在較低的溶劑中析出,然后過濾除去,避免了洛伐他汀保護(hù)物遇水分解而影響后反應(yīng)。
(1) 辛伐他汀銨鹽的制備
利用全自動(dòng)過濾洗滌干燥一體機(jī)將洛伐他汀硅烷化物降溫,然后加入一定量的吡咯烷鋰攪拌,再加入一定量的碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)。確保反應(yīng)完全,再加入適量的乙醚和水,調(diào)酸水洗萃取,然后蒸干溶劑。
加甲醇溶解,在25~30℃下攪拌反應(yīng),HPLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完全后,加入乙酸乙酯,提取分層。有機(jī)層再用飽和鹽水洗滌一遍,加甲醇,攪拌滴加氨水,冷卻至5℃攪拌結(jié)晶。過濾、烘干得到辛伐他汀銨鹽。
(2) 辛伐他汀的制備
在全自動(dòng)過濾洗滌干燥一體機(jī)中,將上一步驟合成得到辛伐他汀銨鹽分散懸浮于的二氯甲烷中,溫度在15℃至20℃之間加入的甲磺酸,在確保反應(yīng)完全后,然后投入的固體碳酸氫鈉,活性碳過濾,蒸干二氯甲烷,然后加入乙醇升溫至55℃至60℃進(jìn)行攪拌溶解,再加活性炭脫色過濾,45℃至50℃之間滴加水,降溫結(jié)晶過濾洗滌烘干,得到辛伐他汀成品。
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